Cagrilintide ແມ່ນ peptide ສັງເຄາະທີ່ mimics ການປະຕິບັດຂອງ amylin, ຮໍໂມນ secreted ໂດຍ pancreas ທີ່ຄວບຄຸມລະດັບ glucose ໃນເລືອດແລະຄວາມຢາກອາຫານ.ມັນປະກອບດ້ວຍອາຊິດ amino 38 ແລະມີພັນທະບັດ disulfide.Cagrilintide ຜູກມັດກັບທັງສອງ receptors amylin (AMYR) ແລະ calcitonin receptors (CTR), ເຊິ່ງເປັນຕົວຮັບທາດໂປຼຕີນຂອງ G ທີ່ສະແດງອອກໃນເນື້ອເຍື່ອຕ່າງໆ, ເຊັ່ນ: ສະຫມອງ, pancreas, ແລະກະດູກ.ໂດຍການກະຕຸ້ນ receptors ເຫຼົ່ານີ້, cagrilintide ສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການໄດ້ຮັບອາຫານ, ຫຼຸດລະດັບນໍ້າຕານໃນເລືອດ, ແລະເພີ່ມການໃຊ້ຈ່າຍພະລັງງານ.Cagrilintide ໄດ້ຖືກສືບສວນວ່າເປັນການປິ່ນປົວທີ່ມີທ່າແຮງສໍາລັບໂລກອ້ວນ, ຄວາມຜິດປົກກະຕິກ່ຽວກັບລະບົບຍ່ອຍອາຫານທີ່ມີລັກສະນະໂດຍໄຂມັນໃນຮ່າງກາຍແລະເພີ່ມຄວາມສ່ຽງຂອງພະຍາດເບົາຫວານ, ພະຍາດ cardiovascular ແລະມະເຮັງ.Cagrilintide ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນໄດ້ຮັບທີ່ດີໃນການສຶກສາສັດແລະການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍ, ສະແດງໃຫ້ເຫັນການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກທີ່ສໍາຄັນແລະການປັບປຸງການຄວບຄຸມ glycemic ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂລກອ້ວນທີ່ມີຫຼືບໍ່ມີພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 2.
ຮູບທີ 1. ຮູບແບບ homology ຂອງ cagrilintide (23) ຜູກມັດກັບ AMY3R.(A) ພາກສ່ວນ N-terminal ຂອງ 23 (ສີຟ້າ) ຖືກສ້າງຕັ້ງຂຶ້ນໂດຍ amphipathic a-helix, ຝັງເລິກຢູ່ໃນໂດເມນ TM ຂອງ AMY3R, ໃນຂະນະທີ່ພາກສ່ວນ C-terminal ຄາດວ່າຈະຮັບຮອງເອົາການຂະຫຍາຍທີ່ຜູກມັດພາກສ່ວນ extracellular ຂອງ. ຕົວຮັບ.(29,30) ອາຊິດໄຂມັນທີ່ຕິດກັບ N-terminus ຂອງ 23, residues proline (ເຊິ່ງຫຼຸດຜ່ອນການ fibrillation), ແລະ C-terminal amide (ທີ່ຈໍາເປັນສໍາລັບການຜູກມັດ receptor) ແມ່ນເນັ້ນໃສ່ໃນການເປັນຕົວແທນຂອງໄມ້.AMY3R ຖືກສ້າງຕັ້ງຂຶ້ນໂດຍ CTR (ສີຂີ້ເຖົ່າ) ຜູກພັນກັບ RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; ສີສົ້ມ).ຮູບແບບໂຄງສ້າງໄດ້ຖືກສ້າງຂື້ນໂດຍໃຊ້ໂຄງສ້າງແມ່ແບບຕໍ່ໄປນີ້: ໂຄງສ້າງທີ່ສັບສົນຂອງ CGRP (ຕົວຮັບຄ້າຍຄື calcitonin receptor; pdb ລະຫັດ 6E3Y) ແລະໂຄງສ້າງ apo crystal ຂອງກະດູກສັນຫຼັງ 23 (ລະຫັດ pdb 7BG0).(B) ຊູມຂຶ້ນ 23 ທີ່ເນັ້ນໃສ່ພັນທະບັດ N-terminal disulfide, ຂົວເກືອພາຍໃນລະຫວ່າງ residue 14 ແລະ 17, "leucine zipper motif," ແລະພັນທະບັດ hydrogen ພາຍໃນລະຫວ່າງ residues 4 ແລະ 11. (ດັດແປງຈາກ Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. ການພັດທະນາ Cagrilintide, ຍາວ. -Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15:11183-11194.)
ບາງສ່ວນຂອງການນໍາໃຊ້ທາງຊີວະພາບຂອງ cagrilintide ແມ່ນ:
Cagrilintide ສາມາດດັດແປງກິດຈະກໍາຂອງ neurons ໃນ hypothalamus, ພາກພື້ນສະຫມອງທີ່ຄວບຄຸມຄວາມຢາກອາຫານແລະຄວາມສົມດຸນຂອງພະລັງງານ (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide ສາມາດຍັບຍັ້ງການເຜົາຜະຫລານຂອງ neurons orexigenic, ເຊິ່ງກະຕຸ້ນຄວາມອຶດຫິວ, ແລະກະຕຸ້ນ neurons anorexigenic, ເຊິ່ງສະກັດກັ້ນຄວາມອຶດຫິວ.ຕົວຢ່າງ, cagrilintide ສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການສະແດງອອກຂອງ neuropeptide Y (NPY) ແລະ peptide ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບ agouti (AgRP), ສອງ peptides orexigenic ທີ່ມີທ່າແຮງ, ແລະເພີ່ມການສະແດງອອກຂອງ proopiomelanocortin (POMC) ແລະ cocaine- ແລະ amphetamine-regulated transcript (CART), ສອງ. peptides anorexigenic, ໃນ arcuate nucleus ຂອງ hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide ຍັງສາມາດເສີມຂະຫຍາຍຜົນກະທົບທີ່ອີ່ມຕົວຂອງ leptin, ຮໍໂມນທີ່ສົ່ງສັນຍານສະຖານະການພະລັງງານຂອງຮ່າງກາຍ.Leptin ແມ່ນ secreted ໂດຍເນື້ອເຍື່ອ adipose ແລະຜູກມັດກັບ receptors leptin ໃນ neurons hypothalamic, inhibiting neurons orexigenic ແລະກະຕຸ້ນ neurons anorexigenic.Cagrilintide ສາມາດເພີ່ມຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ leptin receptors ແລະ potentiate leptin-induced activation ຂອງ transducer ສັນຍານແລະ activator ຂອງ transcription 3 (STAT3), ປັດໄຈການຖ່າຍທອດທີ່ໄກ່ເກ່ຍຜົນກະທົບຂອງ leptin ກ່ຽວກັບການສະແດງອອກຂອງ gene (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol) (Lausanne) .ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການກິນອາຫານແລະເພີ່ມການໃຊ້ຈ່າຍພະລັງງານ, ນໍາໄປສູ່ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ.
ຮູບທີ 2. ການຮັບປະທານອາຫານໃນໜູຫຼັງຈາກການບໍລິຫານ subcutaneous ຂອງ Cagrilintide 23. (ດັດແປງມາຈາກ Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. ການພັດທະນາຂອງ Cagrilintide, ເປັນ Amylin Analogue ທີ່ໃຊ້ໄດ້ດົນນານ. J Med Chem. 2021 ສິງຫາ 12;64(15:11183-11194.)
Cagrilintide ສາມາດຄວບຄຸມຄວາມລັບຂອງ insulin ແລະ glucagon, ສອງຮໍໂມນທີ່ຄວບຄຸມລະດັບນໍ້າຕານໃນເລືອດ.Cagrilintide ສາມາດຍັບຍັ້ງຄວາມລັບຂອງ glucagon ຈາກຈຸລັງ alpha ໃນ pancreas, ເຊິ່ງປ້ອງກັນການຜະລິດ glucose ຫຼາຍເກີນໄປໂດຍຕັບ.Glucagon ແມ່ນຮໍໂມນທີ່ກະຕຸ້ນການທໍາລາຍ glycogen ແລະການສັງເຄາະ glucose ໃນຕັບ, ເພີ່ມລະດັບນໍ້າຕານໃນເລືອດ.Cagrilintide ສາມາດສະກັດກັ້ນຄວາມລັບຂອງ glucagon ໂດຍການຜູກມັດກັບ receptors amylin ແລະ calcitonin receptors ໃນຈຸລັງ alpha, ເຊິ່ງສົມທົບກັບທາດໂປຼຕີນຈາກ inhibitory G ທີ່ຫຼຸດຜ່ອນລະດັບ cyclic adenosine monophosphate (cAMP) ແລະການໄຫຼເຂົ້າດ້ວຍທາດການຊຽມ.Cagrilintide ຍັງສາມາດເພີ່ມຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ insulin ຈາກຈຸລັງ beta ໃນ pancreas, ເຊິ່ງຊ່ວຍເພີ່ມການດູດຊຶມ glucose ໂດຍກ້າມຊີ້ນແລະເນື້ອເຍື່ອ adipose.Insulin ແມ່ນຮໍໂມນທີ່ສົ່ງເສີມການເກັບຮັກສາ glucose ເປັນ glycogen ໃນຕັບແລະກ້າມຊີ້ນ, ແລະການປ່ຽນ glucose ເປັນກົດໄຂມັນໃນເນື້ອເຍື່ອ adipose, ຫຼຸດລົງລະດັບ glucose ໃນເລືອດ.Cagrilintide ສາມາດເພີ່ມຄວາມລັບຂອງ insulin ໂດຍການຜູກມັດກັບ receptors amylin ແລະ calcitonin receptors ໃນຈຸລັງ beta, ເຊິ່ງສົມທົບກັບໂປຣຕີນ G ກະຕຸ້ນທີ່ເພີ່ມລະດັບ cAMP ແລະການໄຫຼເຂົ້າຂອງທາດການຊຽມ.ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ສາມາດຫຼຸດລົງລະດັບນໍ້າຕານໃນເລືອດແລະປັບປຸງຄວາມອ່ອນໄຫວຂອງ insulin, ເຊິ່ງສາມາດປ້ອງກັນຫຼືປິ່ນປົວພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide ຍັງສາມາດສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ການເຮັດວຽກຂອງ osteoblasts ແລະ osteoclasts, ສອງປະເພດຂອງຈຸລັງທີ່ມີສ່ວນຮ່ວມໃນການສ້າງກະດູກແລະ resorption.Osteoblasts ມີຄວາມຮັບຜິດຊອບໃນການຜະລິດ matrix ຂອງກະດູກໃຫມ່, ໃນຂະນະທີ່ osteoclasts ແມ່ນຮັບຜິດຊອບສໍາລັບການທໍາລາຍ matrix ຂອງກະດູກເກົ່າ.ຄວາມສົມດຸນລະຫວ່າງ osteoblasts ແລະ osteoclasts ກໍານົດມະຫາຊົນຂອງກະດູກແລະຄວາມເຂັ້ມແຂງ.Cagrilintide ສາມາດກະຕຸ້ນຄວາມແຕກຕ່າງຂອງ osteoblast ແລະກິດຈະກໍາ, ເຊິ່ງເພີ່ມການສ້າງກະດູກ.Cagrilintide ສາມາດຜູກມັດກັບ receptors amylin ແລະ calcitonin receptors ໃນ osteoblasts, ເຊິ່ງກະຕຸ້ນເສັ້ນທາງສັນຍານ intracellular ທີ່ສົ່ງເສີມການຂະຫຍາຍຕົວຂອງ osteoblast, ການຢູ່ລອດ, ແລະການສັງເຄາະ matrix (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide ຍັງສາມາດເພີ່ມການສະແດງອອກຂອງ osteocalcin, ເຄື່ອງຫມາຍຂອງການເຕີບໃຫຍ່ຂອງ osteoblast ແລະຫນ້າທີ່ (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide ຍັງສາມາດຍັບຍັ້ງຄວາມແຕກຕ່າງຂອງ osteoclast ແລະກິດຈະກໍາ, ເຊິ່ງຫຼຸດລົງການດູດຊຶມຂອງກະດູກ.Cagrilintide ສາມາດຜູກມັດກັບ receptors amylin ແລະ calcitonin receptors ໃນ osteoclast precursors, ເຊິ່ງ inhibit fusion ຂອງເຂົາເຈົ້າເຂົ້າໄປໃນ osteoclasts ແກ່ (Cornish et al., 2015).Cagrilintide ຍັງສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການສະແດງອອກຂອງ tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), ເຄື່ອງຫມາຍຂອງກິດຈະກໍາ osteoclast ແລະ resorption ຂອງກະດູກ (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).ຜົນກະທົບເຫຼົ່ານີ້ສາມາດປັບປຸງຄວາມຫນາແຫນ້ນຂອງແຮ່ທາດຂອງກະດູກແລະປ້ອງກັນຫຼືປິ່ນປົວພະຍາດກະດູກພຸນ, ສະພາບທີ່ມີລັກສະນະໂດຍມະຫາຊົນກະດູກຕ່ໍາແລະຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການກະດູກຫັກເພີ່ມຂຶ້ນ (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
